「原発性肺癌」 高野利実・西條長宏
※別冊「医学のあゆみ」 呼吸器疾患 state of arts 2003―2005（医歯薬出版、2003年3月）より
http://www.ishiyaku.co.jp/search/details.asp?bookcode=282770
■病態
日本における原発性肺癌の死亡数は、1998年に年間5万人を超え、胃癌を抜いて癌死亡の第1位となっている。この数はなおも増加傾向にあり、今生きている日本人の15〜20人に1人が肺癌で死亡する計算となる。日本の原発性肺癌で最も多いのは腺癌で、男性の40％、女性の70％以上を占めている。扁平上皮癌は男性の40％、女性の15％、小細胞癌は15〜20％である。喫煙が肺癌の最大の危険因子であり、毎日喫煙する人が肺癌を発症するリスクは、非喫煙者の約4.5倍とされている。特に、扁平上皮癌、小細胞癌の発症と喫煙との相関は疑う余地がない。他に、受動喫煙、アスベスト、放射線、砒素、ニッケルなどが危険因子として報告されている。食事や遺伝要素との関連については、現時点では明確にされていない。
肺癌は、何らかの症状出現をきっかけに発見されることが多い。咳嗽、喀痰、血痰、喘鳴、呼吸困難感、労作時息切れ、胸痛、倦怠感、体重減少、発熱などが一般的な症状である。進展部位により、嗄声、上大静脈症候群（顔面・上肢の浮腫）、パンコースト症候群（肩・上肢の疼痛、上肢の筋萎縮、ホルネル徴候＝縮瞳・眼瞼下垂）などもみられる。胸水、心嚢水、骨転移、肝転移、脳転移の症状で発見されることもある。腫瘍随伴症状として、ホルモン異常（クッシング症候群、SIADHなど）、関節症状（ばち指など）、神経症状（Eaton-Lambert症候群、末梢性ニューロパチーなど）も起こりうる。
1987年以降、市区町村単位での肺癌検診が行われており、約10％の肺癌が検診で発見されている。検診で発見された肺癌は、症状出現で見つかった場合よりも早期であることが多く、予後もいいことから、検診による早期発見および早期治療によって肺癌死亡および総死亡が減らせると期待が持たれたが、これまでに世界各地で行われてきた大規模なランダム化比較試験では、胸部エックス線撮影と喀痰細胞診による肺癌死亡、総死亡の減少は示されていない。検診の精度を上げる目的で、現在、ヘリカルCTを検診に取り入れる試みがなされている1)。
早期発見への取り組み（2次予防）も重要であるが、肺癌死亡を減らすためには、禁煙指導などの1次予防がより重要であると考えられる。
■診断
肺癌が疑われる場合、組織型診断と病期診断を目的に各種検査が行われる。組織型や病期により、治療目標や治療方針が大きく異なるため、正確な診断が求められる。
組織型診断のためには、腫瘍細胞または腫瘍組織を採取する必要があり、喀痰細胞診、気管支鏡検査（経気管支鏡的肺生検、擦過細胞診、気管支洗浄液細胞診）、CTガイド下肺針生検、表在リンパ節検査（穿刺吸引細胞診、針生検、開放生検）、胸水細胞診、胸腔鏡検査、縦隔鏡検査などが行われる。組織型分類には、1999年のWHO/IASLC分類が用いられる2)。
非小細胞肺癌の病期診断としては、TNM分類が用いられる。AJCC(American Joint Committee on Cancer)およびUICC (International Union Against Cancer)のTNM分類第6版が2003年1月より用いられているが、肺癌については、1997年の第5版からの改訂は行われなかった3)。
T因子およびN因子の画像診断として、胸部造影CTが有用であり、M因子の画像診断としては、胸部CT、腹部CT（または超音波検査）、脳MRI（またはCT）、骨シンチが用いられる。手術の適否を左右する情報であるが、これらの画像検査の感度、特異度は、けっして高くはない。
最近では縦隔リンパ節転移や遠隔転移の診断にPETが有用であることが示されつつある。PETを用いることで、従来の方法と比べて、縦隔リンパ節転移診断の感度を60％から79％に、特異度を77％から91％に向上させ、遠隔転移なしとされていた患者の11％で遠隔転移を見出したと報告されている4)。PET併用により、無益な開胸手術（pN2, pIIIB期, 1年以内の再発または死亡など）を41％から21％に減らせたというランダム化比較試験の報告もある5)。日本でも今後普及していくものと思われる。
画像上N2またはN3が疑われ、その有無で手術の適否が決まる場合には、縦隔鏡下リンパ節生検が行われる。
小細胞肺癌においては限局型／進展型の分類が広く用いられている。原発巣、同側肺、縦隔・鎖骨上リンパ節（対側を含む）、同側胸水に病変がとどまっている場合を限局型とし、それ以外を進展型とする。
■治療
組織型、病期、年齢、全身状態、臓器機能、合併症、既往症を考慮して、エビデンスに基づく適切な治療方針を決定する必要がある。
１．非小細胞肺癌・I〜II期
根治目的の手術を行うのが原則である。5年生存率は、I期で約50％、II期で約35％である。手術に伴う死亡が肺葉切除で3〜5％、片肺切除で5〜8％と報告されており、術前の全身状態や呼吸機能の評価を慎重に行う必要がある。呼吸機能への影響を軽減させる目的で、区域切除や楔状切除などの縮小手術も試みられている。Ｉ期肺癌について肺葉切除と縮小手術を比較したLung Cancer Study Groupの臨床試験（LCSG-821）では、縮小手術で有意に局所再発率が高く、生存率も低い傾向がみられた（腫瘍径3cm以上のサブグループでは有意に低かった）6)。手術合併症や術後呼吸機能についての縮小手術の優位性も示されておらず、現時点では、縮小手術の適応には慎重となるべきと考えられる。
全身状態や合併症などにより手術が困難な場合には、根治目的の放射線治療を考慮する。
手術後の胸部放射線治療については、9つの比較試験のメタアナリシスで、生存率を7％低下させることが示されており、推奨されない7)。術後の補助化学療法についても、現時点でその意義を示す明確なエビデンスはない。
２．非小細胞肺癌・IIIA期
T3病変に対し手術を行い、肺門リンパ節転移を認めた場合(pT3N1)や、臨床上N2が明らかでない状態で手術を行い、わずかなN2を認めた場合 (pN2)、完全切除後の5年生存率は約20％と報告されている。しかし、画像診断で明らかにIIIA期と診断される場合（特に臨床上N2）の予後はさらに悪く、手術のみで根治を目指すのは困難である。
このため、臨床上IIIA期の非小細胞肺癌に対しては、集学的な治療が行われることが多い。化学療法や放射線治療＋化学療法併用のあとに、手術を行う方法が試みられており、手術単独よりも高い治療効果が示されている。手術後に化学療法を行う方法については、I〜II期と同様、その意義は示されていない。手術を行わず、IIIB期と同様に、放射線治療単独または、放射線治療＋化学療法併用を行う場合も多い。
IIIA期に対する標準的な治療法確立のために、今後さらに臨床試験を重ねていく必要がある。
３．非小細胞肺癌・IIIB期
T4またはN3の病変を有する状態で、手術適応はない。全身状態が良好で、病変すべてに同一照射野内での放射線照射が可能であれば、放射線治療＋化学療法併用を行う。悪性胸水を伴っている場合や同一照射野での放射線治療が困難な場合には、化学療法のみを行う。全身状態が不良な場合には放射線治療のみを行うこともある。
IIIA/IIIB期に対して放射線治療単独と放射線治療＋化学療法併用を比較した臨床試験が数多く行われているが、併用療法の方が有効であることがいくつかの臨床試験で示されており、メタアナリシスの結果、化学療法併用により、5年生存率が2％向上すると報告された8)。また、放射線治療と化学療法を同時併用した方が、逐次併用した場合よりも高い生存率を示している9)。副作用が強くなるため注意が必要であるが、全身状態が良好であれば、同時併用を行うことが推奨される。
４．非小細胞肺癌・IV期
遠隔転移があるため、根治目的での放射線治療の適応はなく、化学療法が治療の主体となる。これまでの臨床試験で、化学療法による延命効果と症状緩和効果が示されているが、その効果は限定的である。
1190人についてBest Supportive Careとシスプラチンを含む化学療法とを比較したメタアナリシスでは、1年生存率が16％から26％に、生存期間中央値が6ヶ月から8ヶ月に改善していた10)。
IV期や胸水貯留IIIB期に対する化学療法のレジメンとしては、シスプラチンまたはカルボプラチンの白金製剤を用いるのが原則である。かつては、ビンデシン、ビンブラスチン、エトポシド、マイトマイシン＋ビンデシン、イフォスファミドなどの抗癌剤と、シスプラチン組み合わせが用いられていたが、これらの古いレジメンよりに取って代わり、最近では、白金製剤＋新規抗癌剤のレジメンが用いられるようになっている。新規抗癌剤とは、ビノレルビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカンをさす。シスプラチン＋ビノレルビン、シスプラチン＋ゲムシタビン、シスプラチン＋パクリタキセルは、上記の古いレジメンや、シスプラチン単剤よりも効果が高いことが示されている11-15)。Southwest Oncology Groupの臨床試験（SWOG9509）では、カルボプラチン＋パクリタキセルが、シスプラチン＋ビノレルビンと同等の効果を持つことが示された16)。また、Eastern Cooperative Oncology Group の臨床試験(ECOG1594)では、シスプラチン＋パクリタキセル、シスプラチン＋ゲムシタビン、シスプラチン＋ドセタキセル、カルボプラチン＋パクリタキセルの4群を比較した結果、生存に関して有意差を認めなかった17)。カルボプラチン＋パクリタキセルのレジメンは、比較的毒性が低く、忍容性に優れていることから、この二つの臨床試験をきっかけに、特に米国において、広く普及することとなった。
より毒性の低い化学療法として、白金製剤を含まないレジメンが試みられているが、わずかな例外18)を除き白金製剤を含むレジメンに匹敵する効果を明確に示したものはない。また、より高い効果を狙って、3剤併用療法が試みられているが、わずかな例外19)を除き、2剤併用療法をしのぐ効果を示しているものはない。現時点では、IIIB/IV期の非小細胞肺癌に対する標準的な化学療法は、白金製剤＋新規抗癌剤の2剤併用療法ということになる。
PS不良例や、高齢者に対するレジメンについても臨床試験が進められている。
標準的な化学療法に反応しなかった場合や、奏効したのちに再び進行した場合には、セカンドラインの化学療法が考慮される。これまでにBest Supportive Careや、他の化学療法よりも有効であることが示されているのは、ドセタキセル単剤治療のみである20, 21)。EGF受容体のチロシンキナーゼ阻害薬であるゲフィチニブ（イレッサ）は、セカンドライン以降に単剤で用いることにより、約10〜20％の腫瘍縮小効果と、約40％の症状緩和効果が期待できる22, 23)。
サイドメモ イレッサ
イレッサは、第II相試験でそれなりの奏効率が認められたことから、化学療法との併用による延命効果も期待されたが、III/IV期非小細胞肺癌に対するファーストライン治療として、標準的な化学療法（シスプラチン＋ゲムシタビン、カルボプラチン＋パクリタキセル）にイレッサを同時併用することによる上乗せ効果は示されなかった24, 25)。現在、手術症例に対するイレッサによる術後補助療法、III期症例に対する放射線化学療法とイレッサ併用、IV期症例に対する標準的化学療法とイレッサの逐次併用などについて、臨床試験が計画または施行されている。日本では世界に先駆けて認可され、「夢の新薬」として持ち上げられた直後、重篤な間質性肺炎の副作用で騒がれたが、今後は、臨床試験の結果を踏まえ、状況に応じたリスクとベネフィットを慎重に評価し、適正な使用をしていくことが何よりも重要である。
５．小細胞肺癌・限局型
限局型小細胞肺癌の場合、放射線治療＋化学療法同時併用を行うのが一般的である。小細胞肺癌は遠隔転移をきたしやすく、手術や放射線治療などの局所治療のみでの予後は不良であるため、化学療法が治療の主体となる。
化学療法に放射線治療を併用することの意義は、多くの臨床試験で示されている。化学療法単独と放射線治療＋化学療法併用を比較したメタアナリシスでは、放射線治療を併用した方が、3年生存率を5％上昇させることが示されている26, 27)。ただし、放射線治療＋化学療法併用は、合併症も多く、高齢者や全身状態不良例では、放射線治療の併用には慎重になる必要がある。
化学療法として最も広く用いられているのは、シスプラチン＋エトポシドのEP療法である。これに40〜45Gyの胸部放射線治療を同時併用する。奏効率は65〜90％、画像上CRとなる率は45〜75％、生存期間中央値は18〜24ヶ月と報告されている。放射線治療として、1回1.5Gyを1日2回で3週間（30回）行う場合と1回1.8Gyを1日1回で5週間（25回）行う場合（総量はともに45Gy）とを比較した臨床試験では、1日2回群の方が、生存について有意に優れていた（生存期間中央値が23ヶ月 vs. 19ヶ月、5年生存率が26％ vs. 16%）28)。食道炎が1日2回群で有意に強く出現するという問題点はあるが、全身状態のよい症例では、1日2回の放射線照射を検討すべきである。
放射線治療＋化学療法併用、または、化学療法単独で、病変が画像上CRとなった場合には、予防的全脳放射線照射(PCI)を検討する。脳以外の病変がコントロールされている小細胞肺癌の60％で、2〜3年以内に脳転移が出現すると報告されており、それらのケースでは、脳転移の進行が予後を規定することが多い。脳転移を予防できれば、予後の改善につながるという考えのもと、PCIが試みられるようになった。PCIの有無で生存を比較した7つのランダム化比較試験のメタアナリシスでは、PCIにより、脳転移のリスクを減らすだけでなく、生存や無再発生存も改善させることが示されている（3年生存率は、PCIなしで15.3％、PCIありで20.7％）29)。PCIによる神経精神機能への影響については、長期のデータに乏しく、今後明確にしていく必要がある。PCIの線量としては、24Gy/8回または25Gy/10回が用いられる。
限局型小細胞肺癌に対する手術の意義については、明確なエビデンスはないが、ごく早期のもの(IまたはII期)については、化学療法との組み合わせで生存率を向上させることが示唆されている。手術後、化学療法を行った場合、35〜40％の5年生存率が報告されている（手術を行って小細胞肺癌と判明したケースも多く含まれる）。化学療法は、術後に行うよりも術前に行った方が、手術で完全切除できる可能性が高まるなどの利点がある。術前に化学療法を行った臨床試験では、35〜65％の5年生存率が報告されている。放射線治療＋化学療法による導入治療のあと、手術を行う方法も試みられている。今後、ランダム化比較試験で手術の意義を確認する必要がある。
６．小細胞肺癌・進展型
進展型小細胞肺癌に対しては、化学療法が行われる。奏効率は70〜85％、CR率は20〜30%程度である。これまでに様々なレジメンが試みられており、現在も臨床試験が多数行われている。これまで、もっとも広く用いられてきたのは、限局型と同じくEP療法であり、他に、CAV療法（シクロフォスファミド＋アドリアマイシン＋ビンクリスチン）、CAE療法(シクロフォスファミド＋アドリアマイシン＋エトポシド)、ICE療法（イフォスファミド＋カルボプラチン＋エトポシド）、CODE療法(シクロフォスファミド＋ビンクリスチン＋アドリアマイシン＋エトポシド)、CEV療法(シクロフォスファミド＋エトポシド＋ビンクリスチン)、PET療法（シスプラチン＋エトポシド＋パクリタキセル）などが同等の効果を示している。
Japan Clinical Oncology Groupによって行われた進展型小細胞肺癌についてのランダム化比較試験(JCOG9511)では、EP療法よりもイリノテカン＋シスプラチンのIP療法が優れていることが示され、世界に衝撃を与えた30)。この臨床試験の予定登録症例数は230人であったが、154人が登録された時点での中間解析により、IP療法群が有意にすぐれていることが示されたため、登録が中止されている。生存期間中央値はEP療法9.4ヶ月に対し、IP療法12.8ヶ月、2年生存率は、EP療法5.2%に対し、IP療法19.5%であった。IP療法で下痢の副作用が有意に多くみられたが、血液毒性はIP療法の方が有意に軽かった。現在、欧米にて追試が行われている。
小細胞肺癌に対しては、化学療法感受性が高いことから、大量化学療法の臨床試験も数多く行われたが、標準的な治療をしのぐ効果は得られなかった。また、複数のレジメンを交互または逐次投与する方法についても、有用性は示されなかった。化学療法の適正な期間については、明確にはなっていないが、6ヶ月を超えて投与を続けても、生存の改善にはつながらないことがわかっている。また、標準的な化学療法を行った後に、維持化学療法を行うことの意義も示されていない。
遠隔転移があるため、胸部放射線照射は標準的には用いられないが、気道狭窄をきたす腫瘍や上大静脈症候群に対しては、症状緩和目的での放射線照射が検討される。ただし、化学療法への反応が期待できる場合には、化学療法を先行させるべきである。
化学療法によりすべての病変がCRとなった場合には、PCIを検討することもある。
７．小細胞肺癌・再発
ファーストラインの化学療法に反応しなかった場合の予後は悪く、他の治療にも反応しないことが多い。生存期間中央値は2〜3ヶ月である。
ファーストラインの化学療法に反応し、6ヶ月以上経ってから再発、再増大した場合には、セカンドラインの化学療法の効果が期待できる。セカンドラインの標準治療として確立したものはないが、現在、様々なレジメンが臨床試験で試みられている。
化学療法の効果が期待しにくい場合には、症状緩和を目的に放射線治療を行うこともある。
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